近日，我院党委副书记、副院长赵杰教授带领的精准医学研究团队在国际知名医学期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表最新研究成果Enhancing Immunotherapy Efficacy in NSCLC Through the Combined Use of PhenelzineAkkermansia muciniphila to Regulate Gut Microbial Metabolite 5-HIAA。该研究创新性地提出了单胺氧化酶（MAO）抑制剂苯乙肼和益生菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK）的联合使用方案，通过抑制肠道微生物代谢物五羟基吲哚乙酸（5-HIAA）的合成增强非小细胞肺癌的抗PD-1免疫治疗效果。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最主要的病理类型，约占所有肺癌病例的85%。长期以来，NSCLC的治疗以化疗和靶向治疗为主，但患者预后仍不理想。近年来，以PD-1单抗为代表的免疫治疗彻底改变了NSCLC的治疗格局。它通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活患者自身的T细胞来攻击肿瘤，为晚期患者提供了长期生存的可能。目前，抗PD-1/PD-L1单药或联合化疗已成为无驱动基因突变的晚期NSCLC一线或二线标准治疗方案，显著改善了患者的生存期。但抗PD-1治疗并非对所有患者有效。在未经选择的NSCLC患者中，抗PD-1单药治疗的整体应答率通常仅在20%左右。如何增强NSCLC患者的反应率是目前抗PD-1治疗面临的主要困境。

基于前期研究基础，该团队分析了不同NSCLC患者血清中5-HIAA的含量，结果显示对PD-1单抗治疗无应答的患者体内5-HIAA含量明显升高。建立肺癌小鼠模型并给予5-HIAA和PD-1单抗，发现5-HIAA能够抑制PD-1单抗对肿瘤的治疗作用。流式细胞术揭示5-HIAA通过抑制肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的活性导致PD-1单抗疗效减弱。MAO是5-HIAA合成的主要限速酶，进一步探究发现对PD-1单抗治疗无应答的小鼠肠上皮细胞中MAO表达升高。利用MAO抑制剂苯乙肼抑制MAO活性，减少5-HIAA合成，并提升了PD-1单抗的治疗效果，还增强了肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞的活性。5-HIAA的合成还受到肠道微生物分布的影响，因此借助16S rRNA测序比较不同小鼠肠道微生物组成。结果显示血清5-HIAA浓度低的小鼠体内有更丰富的AKK。给予荷瘤小鼠AKK治疗，发现AKK能够抑制5-HIAA合成，并增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的活性以及PD-1单抗的治疗效果。进一步将苯乙肼和AKK联合使用，5-HIAA合成得到了进一步抑制，并且肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞活性以及PD-1单抗的治疗效果得到了极大提升。

综上所述，该研究发现了能够预测PD-1单抗治疗效果的全新生物标志物5-HIAA，提出了能够抑制5-HIAA合成并增强PD-1单抗治疗效果的辅助治疗策略，该辅助治疗策略借助于临床老药和益生菌，安全性较高，因此极具转化前景。为临床提供了全新的NSCLC免疫治疗方案。

全文链接：https://jitc.bmj.com/content/13/9/e011831

（左）：肠道内嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK）丰度低，并且肠上皮细胞内单胺氧化酶（MAO）表达升高，导致五羟色胺（5-HT）代谢物五羟基吲哚乙酸（5-HIAA）合成增多，5-HIAA到达肿瘤微环境，抑制肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞活性，最终导致免疫治疗无应答；

（右）：补充AKK，同时给予MAO抑制剂苯乙肼，使肠上皮细胞内5-HT代谢为5-HIAA过程被抑制，到达肿瘤微环境的5-HIAA减少，从而恢复肿瘤浸润CD8⁺ T细胞活性，最终引起免疫治疗应答。